Principes et enjeux de la thérapie génique pour un TPE

Imaginez un traitement capable de s’attaquer à la racine même des maladies, en corrigeant les anomalies génétiques qui en sont la cause. C’est la promesse de la thérapie génique, un domaine en plein essor qui ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de pathologies jusqu’alors incurables. La thérapie génique s’appuie sur la recherche fondamentale pour développer des stratégies de réparation ou de supplémentation génétique.

Qu’est-ce que la thérapie génique ? Principes fondamentaux

La thérapie génique est définie comme la capacité de corriger les maladies génétiques par l’insertion, l’élimination ou la correction de tout gène muté impliqué dans un mécanisme physiopathologique. La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans les cellules dans le but de soigner une maladie. Les gènes sont constitués d'ADN (acide désoxyribonucléique) et sont les « plans de construction » des enzymes et des protéines qui font fonctionner notre corps.

Au cœur de nos cellules, se trouve notre génome : il est composé d’environ 20 000 à 25 000 gènes, hérités de nos parents. S’il y a un défaut dans cet ADN (une mutation), alors le gène peut ne pas fonctionner normalement et cette mutation va entraîner une pathologie : c’est la maladie génétique. Dans les cas où un gène change - également connu sous le nom de mutation - d'une manière qui provoque une maladie, la thérapie génique peut être en mesure d'aider.

Approches principales : in vivo et ex vivo

Pour ce faire, il existe deux principales approches pour modifier génétiquement les cellules d’un patient afin de soigner ou prévenir une maladie. L’une consiste à modifier les cellules directement dans l’organisme du patient, c’est ce qu’on appelle la thérapie génique in vivo. L’approche in vivo, quant à elle, consiste à injecter directement le vecteur génétique dans le tissu ciblé.

Dans l’autre cas, des cellules souches sont prélevées chez le patient, modifiées en laboratoire puis réinjectées : c’est la thérapie génique ex vivo. La méthode ex vivo implique le prélèvement de cellules du patient, leur modification génétique en laboratoire, puis leur réinjection. Travailler ex vivo permet de mieux contrôler les étapes, d’utiliser moins de vecteurs et d’éviter la dispersion du traitement dans des organes non ciblés.

Stratégies thérapeutiques : compléments, édition et modulation d’ARN

Suppléer un gène « malade » : cette première stratégie consiste à importer la copie d’un gène fonctionnel dans une cellule cible, pour qu’elle s’y exprime et aboutisse à la production de la protéine qui fait défaut. Le gène thérapeutique importé ne modifie pas le gène malade : il vient simplement s’ajouter au patrimoine génétique des cellules pour compenser la fonction déficiente.

Éliminer ou réparer un gène altéré directement dans la cellule : cette technique, appelée édition génomique, permet de réparer des mutations génétiques de façon ciblée. Elle nécessite d’importer plusieurs outils dans la cellule : des enzymes spécifiques (nucléases) qui vont couper le génome là où c’est nécessaire et un segment d’ADN qui sert à la réparation du génome et permettra de retrouver un gène fonctionnel. Parmi ces outils, on trouve les nucléases à doigt de zinc, les TALEN et surtout les outils CRISPR-Cas9.

Modifier l’ARN pour obtenir une protéine fonctionnelle : cette technique consiste à faire produire par la cellule une version modifiée de la protéine qui lui fait défaut. Cela nécessite l’injection de petits oligonucléotides anti-sens qui se fixent sur l’ARN messager transcrit à partir du gène muté et en modifient l’épissage. Les approches de « saut d’exon » et les oligonucléotides antisens ont montré leur efficacité clinique dans certaines maladies comme la dystrophie de Duchenne et l’amyotrophie spinale.

Vecteurs et méthodes de délivrance

Le transgène est délivré dans la cellule à l'aide d'un vecteur. En règle générale, les virus sont utilisés comme vecteurs car ils ont évolué pour envahir l’organisme très efficacement et infecter les cellules. Les gènes viraux impliqués dans la réplication virale et les gènes viraux connus pour causer des maladies sont éliminés. Quel que soit leur type, tous les vecteurs viraux sont testés de nombreuses fois pour des raisons de sécurité avant d'être utilisés.

Il existe deux types de vecteurs viraux : les vecteurs viraux intégratifs : l’ADN qui contient le gène thérapeutique va s’intégrer dans l’ADN de l’hôte. Le gène sera alors transmis aux cellules filles après la division cellulaire pour un effet sur le long terme. Ce sont généralement des vecteurs dérivés des lentivirus. Et les vecteurs viraux non-intégratifs : le gène thérapeutique reste dans la cellule sans s’intégrer dans l’ADN de l’hôte et ne constitue pas une modification durable car disparaît après la mort de la cellule. Ces vecteurs sont généralement utilisés pour modifier des cellules qui ne se divisent plus (adénovirus, AAV).

Les vecteurs non viraux existent aussi : des méthodes physiques telles que l’électroporation (impulsion électrique créant des pores dans la cellule permettant la diffusion passive de l’ADN) ou encore la micro-injection (grâce à l’utilisation de micro-aiguilles). Des méthodes chimiques comme l’utilisation de liposomes ou encore de nanoparticules (ex. l’or, les nanotubes de carbone) permettant d’obtenir différentes propriétés pour protéger les molécules d’acide nucléique de la dégradation.

Applications cliniques et domaines d’intérêt

Depuis les premiers pas cliniques, la compréhension et le développement de la thérapie génique a considérablement augmenté ces dernières années, ce qui en fait aujourd’hui une technique déjà utilisée pour corriger les altérations génétiques dans de nombreuses maladies. De ce fait, la thérapie génique a déjà été utilisée cliniquement pour corriger des altérations génétiques de certaines maladies héréditaires, mais également des maladies dégénératives dans le cadre de la médecine régénérative, des maladies infectieuses et des cancers.

Maladies monogéniques : la thérapie génique a été initialement conçue pour suppléer un gène défectueux (ex. mucoviscidose avec essais utilisant un vecteur adénoviral pour délivrer CFTR par aérosol ; possibilité d’utiliser CRISPR/Cas9 pour corriger durablement CFTR).
Hémophilie : un traitement utilisant un vecteur AAV ciblant le gène codant pour un facteur de coagulation a déjà été approuvé par les autorités de santé.
Déficits immunitaires : traitement de SCID‑X1 par thérapie génique ex vivo (cellules souches hématopoïétiques modifiées par vecteur lentiviral), approuvé en 2016.
Neurologie et ophtalmologie : dystrophies rétiniennes, maladies de Parkinson et Alzheimer avec délivrance de gènes ou essais d’édition génomique (vecteurs AAV pour délivrer AADC ou GAD dans Parkinson).
Cancérologie : immunothérapie CAR‑T pour leucémies et lymphomes, virus oncolytiques pour mélanome (Imlygic) et autres approches combinant vecteurs viraux ou ARNm pour cibler les cellules tumorales.
Infectiologie : essais exploratoires pour VIH (modification de CCR5), paludisme, hépatites, Ebola, papillomavirus, etc.

Exemples concrets et succès

Le premier médicament de thérapie génique a été approuvé en 1998 pour le traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez les patients immunodéprimés. Plusieurs médicaments de thérapie génique sont aujourd’hui sur le marché, en Europe, aux Etats-Unis et en Chine. Des produits de thérapie génique ont permis d’obtenir des résultats positifs, parfois spectaculaires, dans différents types de cancer et contre des maladies rares en immunologie, hématologie, neurologie, myologie, infectiologie ou encore en ophtalmologie.

Parmi les réussites cliniques remarquables, citons l’amyotrophie spinale (SMA) : des travaux précliniques et cliniques menés depuis les années 1990 ont abouti à des traitements qui améliorent la survie et les performances motrices des nourrissons grâce à une seule injection. L’histoire commerciale de ces découvertes a parfois conduit à des acquisitions majeures (ex. AveXis rachetée par Novartis en 2018).

Limites, risques et enjeux de sécurité

Bien que présentant de nombreux bénéfices, la thérapie génique n’en reste pas moins exempt de certains effets secondaires et de risques. Les débuts de la thérapie génique ont été marqués par quelques accidents liés à l’utilisation de vecteurs viraux. Ceux-ci ont entraîné des réactions inflammatoires incontrôlables ou provoqué des cancers liés à l’intégration du gène thérapeutique à proximité d’oncogènes.

Les traitements de thérapie génique peuvent provoquer des réponses immunitaires aiguës conduisant à de la fièvre, des frissons et des troubles de la circulation sanguine. Plus rarement, de graves effets secondaires sont survenus dans certains essais cliniques comme le développement de leucémies chez des enfants, conduisant à l'arrêt immédiat de l'essai. La nature virale des vecteurs peut aussi provoquer des réactions immunitaires qui neutralisent le vecteur lors d’injections répétées et rendent certains patients inéligibles en raison d’anticorps préexistants.

Défis technologiques et industriels

Malgré les succès et l’efficacité de la thérapie génique, la bioproduction de ces traitements ou des éléments nécessaires à son emploi clinique (vecteurs, virus, cellules) représente un enjeu majeur à son développement à grande échelle. Le principe des produits de thérapie génique est développé par la recherche académique mais pour l’envisager en clinique, la production des traitements doit répondre aux bonnes pratiques de fabrication appliquées dans les usines, pas toujours prises en compte lors de l’étape de recherche.

Pour répondre à ces enjeux, la France a mis en place des plateformes industrielles de production de médicament de thérapie génique, comme Yposkesis (créée en 2016). Celles-ci ont pour objectif d’accélérer le bond technologique permettant ainsi de gagner en productivité et de réduire les coûts de production des médicaments. L’un des enjeux principaux est celui de l’industrialisation des traitements. Aujourd’hui, personne dans le monde ne dispose pleinement des technologies industrielles permettant de produire à grande échelle. Et pourtant c’est indispensable pour soigner des centaines, des milliers, voire des millions de malades.

Aspects économiques et d’accès

On annonce des prix excessivement chers pour les traitements de thérapie génique. Il faut comprendre également qu’en terme de modèle économique, la thérapie génique rebat les cartes : jusque-là, les laboratoires gagnaient de l’argent en soignant des maladies chroniques, alors que dans le cas de la thérapie génique il s’agit parfois d’une injection unique pour guérir. Le prix de la seule injection doit donc être mis en perspective avec le coût des traitements et des prises en charge évités.

Il faut concevoir des vecteurs plus spécifiques, plus puissants et moins immunogènes. Il faut également améliorer les méthodes de bioproduction des vecteurs pour en diminuer le coût et produire à grande échelle les quantités considérables de traitement pour l’ensemble des patients éligibles. Rendre accessible la thérapie génique au plus grand nombre sera le défi de ces prochaines années.

Réglementation, propriété intellectuelle et éthique

La réglementation sur la thérapie génique est essentielle et aide à garantir l'équilibre nécessaire entre les bénéfices et les risques des nouveaux traitements potentiels. Tous les produits de thérapie génique commercialisés doivent subir une évaluation et une autorisation réglementaires appropriées. Pour réduire la charge administrative, diffuser les bonnes pratiques en matière de réglementation scientifique et simplifier le développement de nouvelles approches innovantes fondées sur la thérapie génique et l’édition du génome, il est important d’harmoniser les réglementations et les processus décisionnels à l’échelle mondiale.

La propriété des découvertes en thérapie génique, entre les équipes de chercheurs et les industriels, n’est pas un modèle unique. Souvent, cela se passe de l’un à l’autre dans un continuum. Dès lors que des résultats sont publiés, n’importe quels chercheurs ou équipes peuvent les utiliser, y compris quand ces résultats font l’objet de brevets, tant qu’il n’y a pas d’utilisation commerciale. Si une utilisation commerciale est envisagée, des redevances devront alors être payées au détenteur du brevet.

D’autres perspectives se heurtent à des considérations éthiques qui restreignent actuellement leur utilisation. Sanofi reconnaît que de nombreuses questions scientifiques, morales et éthiques restent à résoudre concernant à la fois l'édition des cellules reproductives humaines et l'utilisation de la thérapie génique dans l'amélioration des capacités humaines.

[Conférence] JF. DELFRAISSY - Les traitements

Perspectives et conclusions partielles

La thérapie génique évolue rapidement et commence à faire ses preuves. Plusieurs médicaments de thérapie génique sont désormais sur le marché et de nombreux essais cliniques sont en cours. Les progrès de la génomique et l’apparition d’outils comme CRISPR-Cas9 ont étendu les possibilités thérapeutiques. Les recherches en thérapie génique ont permis de mettre au point des traitements qui ne concernent plus uniquement les maladies génétiques monogéniques, mais aussi certains cancers et d’autres pathologies.

La maîtrise de ces techniques de « correction » peut potentiellement permettre d’intervenir pour des centaines de maladies, y compris extrêmement rares. L’arrivée des premières thérapies géniques sur le marché permet d’accélérer le développement de ces nouvelles technologies. Leur impact dépassera largement les premières maladies concernées et permettra de raccourcir les délais de développement pour les maladies suivantes.

Aspect	Enjeux
Technique	Améliorer efficacité des vecteurs, réduire immunogénicité, développer vecteurs non viraux
Industrie	Industrialisation de la production, baisse des coûts, qualité GMP
Clinique	Sécurité, suivi à long terme, sélection des patients
Éthique & Régulation	Harmonisation des règles, débat sur l’édition germinale, propriété intellectuelle
Accès	Modèles de financement innovants, prix justes, politiques publiques

La thérapie génique représente une alternative avantageuse à l’administration répétée de protéines spécifiques ou de facteurs, chaque fois que le produit synthétisé sous le contrôle du gène introduit est actif à faibles concentrations. L’un des défis majeurs restants est de produire ces traitements de demain à un prix juste et maîtrisé, ce qui nécessite de créer des techniques complètement nouvelles et d’investir dans une véritable filière industrielle.

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