Développement du rein artificiel : technologies microfluidiques, hydrogels et assistance par intelligence artificielle

La microfluidique est une technologie prometteuse pour l’amélioration de la recherche en biologie et en médecine. Le rein artificiel est un dispositif microfluidique qui remplace la fonction de filtration rénale en minimisant l'ensemble du système de dialyse, constitué d'une membrane de filtration placée à l'intérieur d'un dispositif préparé à partir de matériaux biocompatibles.

Concepts et composants clés des reins artificiels

Les reins bioartificiels offrent une extension aux reins artificiels conventionnels, en incorporant l'ingénierie tissulaire avec des cellules et des tissus vivants, afin de mieux imiter les reins normaux. Les hydrogels sont des réseaux polymériques hydrophiles tridimensionnels capables d'absorber de grandes quantités de fluides biologiques. En raison de leur teneur élevée en eau, de leur porosité et de leur consistance molle, les hydrogels simulent étroitement les tissus vivants naturels et sont largement utilisés comme matrice extracellulaire.

L'utilisation d'hydrogels poreux comme MEC dans les dispositifs microfluidiques fournit des propriétés mécaniques douces et contrôlables de la matrice, améliore l'interaction cellule-cellule et cellule-MEC et permet l'enrobage des cellules, car l'oxygène et les nutriments sont capables de se diffuser à travers leur structure et fournir l'environnement approprié pour la culture cellulaire.

Hydrogels de polyacrylamide et ingénierie tissulaire

L'hydrogel de polyacrylamide hydrolysé a été choisi pour l'ingénierie tissulaire en raison de ses propriétés mécaniques, sa facilité de mise en forme et sa viscoélasticité. L'hydrogel de polyacrylamide macroporeux est préparé à l'aide de la technique d'émulsion et utilisé comme matrice extracellulaire pour la formation de sphéroïdes de podocytes. Le contrôle des propriétés structurelles et mécaniques de l'hydrogel conduit à différentes réponses des sphéroïdes de podocytes.

Un hydrogel de Polyacrylamide macroporeux contenant des sphéroïdes de podocytes sera utilisé comme membrane basale de filtration encapsulée dans un dispositif microfluidique formant une autre « unité de filtration ».

Du générateur de dialyse au rein artificiel miniaturisé

L'histoire du générateur de dialyse moderne a débuté dans les années 1970 avec une question : comment faire pour qu’un traitement hautement spécialisé, uniquement disponible pour un faible nombre de personnes, deviennent accessible grâce à un dispositif fabriqué en série ? La question est devenue une vision, et la vision est devenue une belle réussite qui est aujourd’hui composée de 8 000 pièces. Le tout premier modèle est devenu le générateur de dialyse le plus vendu de son époque.

Dès lors, l’entreprise a renforcé son avance grâce à ses modèles suivants. Dès le départ, le principal objectif dans le développement des générateurs de dialyse était de rendre le traitement sécurisé, agréable et accessible pour le plus grand nombre de patients possible. Lorsque Fresenius Medical Care a lancé la production en série des premiers appareils en 1979, moins de 10 000 patients dans le monde bénéficiaient d’un traitement par hémodialyse. À l’échelle mondiale, ce sont aujourd’hui plus de 2 millions de personnes qui sont traités en dialyse.

Le générateur de dialyse assure une circulation extra-corporelle (CEC) qui amène le sang du patient vers le dialyseur via des lignes à sang, dialyseur également appelé rein artificiel. Au cours d’une séance d’environ 4 à 5 heures, jusqu’à 120 litres de sang passent dans la CEC, ce qui représente plusieurs fois le volume total de sang d’un patient. Dans le dialyseur, le sang est ultrafiltré (élimination des excès d’eau) et des échanges avec un fluide de dialyse appelé dialysat, l’épure de ses toxines.

Parallèlement, la machine dispense et administre des médicaments pour prévenir la coagulation sanguine, et collecte des données au cours du traitement, comme les valeurs de la pression sanguine, celles de la température du dialysat… Le système de sécurité du générateur a également été constamment amélioré et automatisé : le générateur est doté de moniteurs de quantifications permettant d’optimiser et d’améliorer la qualité des séances.

Les sites de production de Fresenius Medical Care ont également suivi une évolution régulière. Alors que l’usine de Schweinfurt a produit précisément 36 générateurs en 1979, elle en fabrique désormais plusieurs dizaines de milliers. Cette progression est liée à une automatisation d’un grand nombre d’étapes au cours de la fabrication, par exemple celle des très délicates électrovannes, composants clés du circuit hydraulique. L’objectif principal reste de s’assurer qu’un jour, toutes les personnes nécessitant un traitement par dialyse puissent le recevoir.

Limites actuelles et défis pour les reins portables ou implantables

Renaloo : Où en sont la recherche et le développement du rein artificiel miniaturisé portable ou implantable ? Pr Christian Combe : Certes, il existe en théorie, mais nous en sommes très très loin d’un point de vue pratique. Cela pose beaucoup de problèmes. En effet, on ne sait pas encore comment reconstituer concrètement l’ensemble de cette « machinerie » ainsi que les communications intra-organisme qui permettent au rein d’adapter la composition des urines aux nécessités de l’homéostasie.

Si l’on prend le cas du pancréas artificiel, une seule grandeur est à réguler : celle de la concentration de glucose dans le sang. Il réclamera encore beaucoup d’étapes de mises au point avant que l’on arrive à le concrétiser chez l’animal - le petit d’abord, le gros ensuite -, puis chez l’homme.

Exemples récents de reins bio-ingénierés

Dans un centre de biotechnologie à Shanghai, des chercheurs chinois viennent de réaliser un exploit : faire pousser un rein humain fonctionnel en laboratoire. Cet organe bio-ingénieré est capable de filtrer le sang, équilibrer les électrolytes et produire de l’urine, entièrement hors du corps humain. Ce n’est pas une maquette ni une simulation virtuelle : c’est un vrai rein vivant, créé grâce aux avancées de la médecine régénérative.

Comment cela fonctionne ? L’équipe a utilisé des organoïdes dérivés de cellules souches, implantés sur une structure vasculaire créée à partir d’un hydrogel biodégradable. Pendant plusieurs semaines, ces tissus se sont développés pour former un système néphronique complet, comprenant glomérules, tubules et structures collectrices d’urine. Une fois connecté à une boucle de circulation sanguine artificielle, le rein s’est mis à filtrer le plasma en temps réel.

Contrairement aux prototypes précédents, souvent partiels ou sans vraie fonctionnalité, ce rein bioartificiel a maintenu une filtration stable pendant plus de 60 heures. Il a séparé les déchets du sang et restitué un plasma purifié - exactement comme un rein naturel. Encore plus impressionnant : il a réagi aux signaux hormonaux (ADH, aldostérone) en ajustant la rétention d’eau et les niveaux de sel.

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L’équipe chinoise teste actuellement ces reins sur des porcs, avant des essais pilotes sur l’humain prévus d’ici deux ans. L’objectif est de produire des reins prêts à l’implantation, à partir des cellules du patient - pour éliminer tout risque de rejet immunitaire.

Rôle de l'intelligence artificielle dans la néphrologie et le développement des dispositifs

L'intelligence artificielle (IA) a fait irruption dans notre quotidien sous la forme d'assistance à la navigation, de maisons connectées, de traducteurs automatiques ou de voitures autonomes. Elle ne pouvait que faire son nid dans l'univers de la santé. Alors que le volume des données médicales (résultats d'analyse, imageries, code génétique, etc.) ne cesse d'augmenter, l'IA semble tomber à point nommé pour analyser ce gisement d'informations et leur donner du sens.

Le spectre de ses champs d'application potentiels donne le vertige : aide au diagnostic, prévention, prédiction des risques, optimisation et personnalisation des traitements, mise au point de nouvelles thérapies comme la chirurgie assistée par ordinateur, gestion administrative... Qui pouvait imaginer il y a encore dix ans que des statisticiens, des data scientistes, des data enginers et autres professionnels de l'analyse de données, travailleraient aujourd'hui à temps plein dans les hôpitaux au point de fonder un véritable écosystème.

L'apprentissage de la machine passe par "l'ingestion" d'un énorme volume de données bien précises. L'IA est ainsi capable de dépasser les performances humaines dans de nombreux domaines, notamment pour effectuer des tâches répétitives exigeant rigueur et attention mais peu de réflexion. Intelligence artificielle : selon le Parlement européen, l’intelligence artificielle représente tout outil utilisé par une machine afin de « reproduire des comportements liés aux humains, tels que le raisonnement, la planification et la créativité ».

Comme pour bien d'autres spécialités de médecine, l'IA est susceptible de relever de nombreux défis en néphrologie. De nombreuses pistes de travail sont ouvertes : la personnalisation des traitements immunosuppresseurs, l'identification et la prévention des effets secondaires des médicaments, l'optimisation du parcours de soins, l'optimisation de la prise en charge et du traitement de l'anémie, l'optimisation des séances de dialyse ou des ressources humaines dans les services de dialyse... Pour l'heure, l'IA n'en est encore qu'à ses balbutiements en matière de néphrologie mais de nouveaux algorithmes sont mis au point ou sont sur le point de l'être.

Applications concrètes et exemples français

Un modèle conçu par la filiale de Google DeepMind, entraîné à partir d'une base de plus de 700 000 patients, a permis de prédire 90 % des épisodes de lésions rénales aiguës ayant nécessité une dialyse survenue chez des patients hospitalisés. Des mesures de prévention appropriées leur ont évité bien des complications.

Avec le soutien de l'Inserm, de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris au sein du tout récent institut de transplantation d’organe et de médecine régénérative de Paris (PITOR), ainsi que de l'Union européenne, l'équipe d'Alexandre Loupy, professeur de néphrologie et d'épidémiologie à l'hôpital Necker, avait inventé l'intégrative Box ou iBox, le premier outil universel de prédiction du risque de perte de rein greffé basé sur l'intelligence artificielle, validé dans 12 Pays et 26 centres dans le monde.

Par ailleurs, le système algorithmique iBox est aujourd’hui un des rares algorithmes qualifiés par l’agence Européenne du Médicament et a bénéficié d’un déploiement chez plus de 9 000 patients en France et 4 000 aux États-Unis. Le système Prédigraft d’aide à la décision clinique est actuellement testé dans un essai randomisé incluant 16 centres de transplantation en France, Royaume-Uni, Allemagne, Autriche, Espagne, Suisse et Israël.

L'école d'ingénieurs Institut Mines-Télécom - IMT Nord Europe a mis au point un "nez électronique" capable de détecter l'insuffisance rénale dans l'haleine des patients. On sait que l'air expiré par un individu est chargé de composés volatils pouvant renseigner sur son état métabolique. En l'occurrence, des traces d'ammoniaque sont présentes dans l'haleine des personnes souffrant d'insuffisance rénale chronique.

Il faut encore identifier une dizaine d'autres composés organiques pour assurer la fiabilité du diagnostic. Si le concept aboutit, adieu les bandelettes urinaires, il suffira de souffler dans l'engin pour qu'il donne l'alerte, et ce pour un coût quasi-nul : les capteurs en polymères reviennent à leur état initial après avoir réagi aux molécules organiques de l'haleine. Au cours des tests réalisés, différents paramètres ont été mesurés et analysés à l’aide d’algorithmes de traitement statistique.

Une analyse prédictive, c'est quoi ? (définition, aide, lexique, tuto, explication)

Qualité des données, éthique et adoption clinique

Le succès de l'IA en néphrologie comme ailleurs passe d'abord par la qualité des données sur lesquelles l'algorithme va travailler. Ces données doivent être fiables. Il est important de garantir leur intégrité. Si elles ne sont pas rentrées correctement dans le logiciel, alors les résultats peuvent être faussés.

On a coutume de dire que le big data obéit à la "règle des 4 V" : volume, vélocité (c'est-à-dire la rapidité avec laquelle les data sont générées et traitées), variété et véracité. Avant d'être diffusés, les nouveaux algorithmes susceptibles de prescrire un traitement ou de faire un diagnostic doivent faire l'objet d'essais cliniques sérieux et être validés par les instances de réglementation.

En dépit des avantages apportés par l'IA dans le secteur de la santé, il semblerait qu’une certaine réticence soit observée par le grand public. La crainte d'une atteinte à la vie privée et la violation du secret professionnel lors de l’exploitation des données personnelles constitue l'un des points d'achoppement. L'autre hantise porte sur des décisions qui seraient entièrement automatisées, prises sans intervention aucune d'un être humain.

Pourtant l'objectif des chercheurs qui travaillent sur l'IA n'est pas de remplacer les médecins mais bien de les aider dans leur diagnostic ou pronostic, de les accompagner dans l'adaptation des soins et l'anticipation des risques. Les algorithmes doivent être envisagés comme de simples outils permettant d'aller dans le sens d'une médecine plus personnalisée et d'un suivi optimisé. Ils ne sauraient se substituer à l'expertise des médecins. Les résultats délivrés par le logiciel doivent être perçus comme un avis, un conseil, en aucun cas comme une information faisant autorité. L'IA obéit à une logique d'augmentation et non de remplacement. Dans tous les cas, la responsabilité d'une décision médicale revient toujours au médecin qui la prend.

Formation et acceptation des outils numériques

Tout d'abord, en dépit de tous ses bénéfices, l'IA est encore un domaine méconnu pour de nombreux praticiens. « Si l'article paru dans Nature Medicine annonçant le développement de notre système automatique de prédiction du rejet de greffe a reçu un bon accueil, il a aussi dérangé bon nombre de médecins », indique Alexandre Loupy. « Dès qu'il y a une classification, un tri effectué par la technologie, cela soulève des questions. Pourtant, le code du Banff Automation a été construit de manière totalement transparente, validée et est en libre accès.

Le déficit d'information est grand et il va falloir du temps et de nombreuses formations pour que les professionnels de santé s'approprient ces nouveaux outils. Est-ce l'effet Chat GPT ? En tout cas, il me semble que nous sommes à un tournant et que les gens ont moins un peu peur de l'IA », remarque le professeur. Enfin, l'IA ne va pas manquer d'impacter la relation patient-médecin. Pour Alexandre Loupy, « l'IA pourrait même renforcer cette relation notamment par le biais des applications qui en découlent et qui, utilisées au quotidien par le patient permettent de renouer le contact avec le médecin et aussi de rendre le patient acteur de sa propre santé. »

Perspectives : recherche, essais et enjeux socio-économiques

En France, « 80.000 patient-e-s insuffisants rénaux sont dialysés (45 000) ou transplantés (35 000) » et leur prise en charge représente 3,8 milliards d’euros par an pour l’Assurance Maladie. Alors que de nombreuses stratégies ont été mises en place pour garantir la soutenabilité du financement par le système de santé, le nombre de malades en attente de greffes monte inexorablement. L’urgence de garantir l’accès à l’innovation et aux ruptures technologiques est présenté comme un des objectifs de 2022.

La recherche médicale fort gourmande de données devrait bénéficier pleinement des services de l'IA et de la révolution numérique en cours. Aujourd'hui, 85% des essais cliniques concernant la mise au point de nouveaux traitements se soldent par un échec, la plupart du temps à cause de failles dans les protocoles de recherche qui précisent les informations sur la méthode et le déroulement de l'étude. A partir de bases de données recensant les essais cliniques, des algorithmes peuvent désormais prédire le risque d'échec des nouveaux protocoles et même déterminer quelles parties posent problème.

Des développements ont été récemment réalisés en matière de prévention. Des algorithmes vont pouvoir détecter les patients à risques et appliquer des mesures de prévention pour éviter les complications. Une insuffisance rénale aiguë n'est pas facile à prévenir, en l'absence de symptômes, il faut expressément la rechercher.

Item	Rôle / impact
Microfluidique	Permet la miniaturisation des unités de filtration et l'incorporation d'hydrogels et cellules
Hydrogels macroporeux	Matrice pour culture cellulaire, diffusion d'oxygène et nutriments, membrane basale de filtration
IA et algorithmes	Prédiction de complications, optimisation des traitements et aide à la décision clinique
Reins bio-ingénierés	Potentiel de greffes personnalisées sans rejet, encore en phase préclinique

La dialyse épure le sang au travers d'une membrane semi-perméable grâce à des échanges entre le sang et un liquide de dialyse, le dialysat, contenant des électrolytes à une concentration voisine de celle du plasma. Le dialysat est préparé par le générateur tout au long de la séance de dialyse, à partir d'une eau pure mélangée en proportions très précises avec des solutions concentrées en ions et du bicarbonate de sodium utilisé comme tampon.

Pour que la dialyse soit efficace, il faut ajuster le dialysat à la concentration de sels minéraux, les électrolytes (sodium, potassium, calcium, magnésium, chlorure, et bicarbonate) qui circulent dans le sang du patient. Certains moniteurs d'hémodialyse prédisent les concentrations d'électrolytes au cours des séances de dialyse et sont en mesure de déterminer automatiquement la quantité de sels minéraux dans le dialysat. D'autres sont équipés d'algorithmes capables de déterminer le profil optimal du débit de réinjection du liquide de substitution.

La mise en regard des avancées techniques (microfluidique, hydrogels, organoïdes) et des outils numériques (IA, machine learning, big data) dessine un futur où des solutions semi-autonomes ou entièrement nouvelles pourraient réduire la dépendance aux centres de dialyse et aux greffes, améliorer la qualité de vie des patients et alléger les coûts pour les systèmes de santé. Si l'équipe chinoise parvient à produire des reins prêts à l'implantation à partir des cellules du patient, cela ne changera pas seulement la néphrologie : ce serait une rupture majeure pour la médecine régénérative.

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