Mécanismes de résistance aux antibiotiques : explication détaillée pour un TPE

On parle de résistance d’une bactérie à un antibiotique lorsque cette bactérie est capable de continuer à se développer en présence de l’antibiotique en question. Les antibiotiques sont des médicaments qui servent à lutter contre les infections dues à des bactéries : les pneumonies, bronchites, otites, méningites, infections urinaires, septicémies, maladies sexuellement transmissibles…. C'est une des découvertes les plus importantes de la médecine qui a sauvé et qui sauve des millions de vies chaque année, mais leur efficacité est menacée car les bactéries peuvent s’adapter et résister au traitement.

La résistance des bactéries aux antibiotiques peut être naturelle ou acquise. La résistance naturelle est caractéristique de l’ensemble des isolats d’une espèce ou d’un genre bactérien. Elle est transmissible à la descendance car portée par le chromosome. Elle définit le spectre antibactérien des espèces bactériennes ainsi que le spectre d’action des antibiotiques. On parle de résistance naturelle lorsque toutes les souches d’une même espèce bactérienne sont résistantes à un antibiotique donné. Il s’agit en fait de bactéries qui sont insensibles au mode d’action de l’antibiotique.

Principaux mécanismes biologiques de résistance

Plusieurs mécanismes de résistance existent et peuvent conduire à une même insensibilité au traitement. La plupart du temps, la bactérie va soit altérer l’antibiotique lui-même, soit la molécule cible avec laquelle celui-ci réagit normalement, ce qui dans les deux cas le rend inefficace. Les antibiotiques perturbent des mécanismes essentiels de la vie cellulaire (réplication, transcription, traduction, synthèse de la paroi…) ce qui limite la croissance bactérienne (effet bactériostatique) ou tue les bactéries (effet bactéricide).

Diminution de la perméabilité et perte d’entrée des antibiotiques

Certaines bactéries présentent un défaut d’entrée de l’antibiotique dans la bactérie de façon naturelle, ou par des modifications quantitatives ou qualitatives des porines (protéines de la membrane externe des bactéries à Gram négatif), ou par la perte d’un transporteur (membrane cytoplasmique des bactéries). L’imperméabilité bactérienne est impliquée dans la résistance naturelle des bacilles à Gram négatif aux glycopeptides (vancomycine), molécules de grande taille ne pouvant pas entrer dans les porines de la membrane externe de ces bactéries.

Systèmes d’efflux

Les systèmes d’efflux sont des systèmes de transport transmembranaires dont le rôle est de maintenir l’équilibre physico-chimique de la bactérie en éliminant des molécules potentiellement toxiques, comme les antibiotiques. La résistance est liée soit à l’hyperproduction d’un système existant (chromosomique) par mutation, soit à l’acquisition de gènes étrangers (transposons, plasmides). C’est le mécanisme de résistance le plus fréquent, notamment chez les bactéries à Gram négatif.

Inactivation enzymatique de l’antibiotique

La résistance est liée à la production d’enzymes inactivatrices ou modificatrices codées par des gènes chromosomiques ou plasmidiques, naturels ou acquis. La production de bêta-lactamases, enzymes hydrolysant le cycle bêtalactame et conduisant à l’inactivation d’un nombre plus ou moins important de bêta-lactamines, est un mécanisme essentiel de la résistance aux bêta-lactamines. Parmi les bêta-lactamases, certaines ont plus d’affinité pour les pénicillines, on parle alors de pénicillinases, d’autres ont plus d’affinité pour les céphalosporines, on parle de céphalosporinases. Certaines ont un spectre étendu qui va toucher plus de molécules comme les bêta-lactamases à spectre étendu, ou BLSE, qui touchent les céphalosporines de 3e génération.

C’est également le mécanisme principal de résistance des bactéries aux aminosides. Trois classes d’enzymes sont impliquées : les aminosides acétyltransférases, phosphotransférases, et nucléotidyltransférases. Elles permettent la fixation de résidus sur les aminosides, diminuant ainsi leur affinité pour leur cible. Ce mécanisme confère généralement des résistances de haut niveau et s’observe fréquemment chez les cocci à Gram positif.

Modification de la cible antibiotique

Une modification de la cible de l’antibiotique entraîne une perte d’activité de celui-ci. La diminution de l'affinité des protéines de liaison des pénicillines pour les antibiotiques bêta-lactamines est un exemple majeur (résistance à la méticilline chez Staphylococcus aureus). Résistance à la méticilline chez les staphylocoques (SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) : elle est due à l’acquisition d’une nouvelle cible des bêta-lactamines (PLP : protéines liant la pénicilline), la PLP2a, ayant très peu d’affinité pour les bêta-lactamines. Cette résistance est croisée à toutes les bêta-lactamines. La PLP2a est codée par le gène mecA présent sur un élément mobile intégré dans le chromosome.

Autres exemples : diminution de l'affinité de la cible ARN ribosomique méthylé pour les macrolides, la clindamycine et la quinupristine, ou diminution de l'affinité de l'ADN gyrase pour les fluoroquinolones.

Contournement de l’inhibition et surproduction de cible

La bactérie peut développer des mutants qui peuvent subsister grâce à des produits présents dans l'environnement, et pas seulement grâce aux produits synthétisés dans les bactéries, ou peut surproduire la cible du médicament, minimisant ainsi ses effets sur cette voie.

Origine génétique de la résistance : mutations et acquisition de gènes

La résistance acquise est observée chez une partie des isolats appartenant à des espèces habituellement sensibles. Cette résistance est variable en fonction de la pression de sélection et apparaît à la suite d’évènements génétiques qui peuvent être de 2 types : des mutations ou l’acquisition de gènes.

Les mutations : il s’agit à la base d’une mutation dans les gènes de la bactérie, qui permet à celle-ci d’échapper partiellement ou totalement à l’effet de l’antibiotique. Ce ne sont pas les antibiotiques qui provoquent les mutations : il s’agit d’un phénomène naturel, qui se produit rarement mais régulièrement. Les résistances par mutation se transmettent verticalement à la descendance mais pas horizontalement à d’autres bactéries. Elles représentent environ 20 % des résistances observées en clinique.

L’acquisition de gènes, souvent médiée par un support génétique faisant partie d’un élément génétique mobile (plasmides, transposons, intégrons…) : gènes d’enzymes modifiant les antibiotiques ou les cibles des antibiotiques, gènes de protéines protégeant les cibles des antibiotiques… Cette résistance est transmissible horizontalement d’une bactérie à une autre, ce qui lui confère un rôle important dans les épidémies. Les résistances plasmidiques représentent 80 % des résistances acquises et peuvent concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques.

Mécanismes de transfert horizontal

La conjugaison, lorsque des bactéries se transmettent entre elles des petits morceaux de matériel génétique, appelés des plasmides, et qui peuvent porter des gènes qui fournissent des résistances. La conjugaison, contrairement à la transduction, n’est pas spécifique d’espèce et est donc très impliquée dans la diffusion de gènes de résistance entre différentes espèces bactériennes notamment au sein des microbiotes. La transduction consiste en un transfert de matériel génétique entre une bactérie et un virus qui l’infecte (bactériophage). La transformation correspond à la capture d’ADN libre dans l’environnement par une bactérie.

La particularité de ces gènes est de pouvoir se retrouver sur des minichromosomes qui peuvent passer d'une bactérie à une autre bactérie. Ces gènes de résistance sont dits mobiles. Une bactérie peut gagner un gène de résistance et devenir résistante à un antibiotique. Elle peut également recevoir d'un coup plusieurs gènes de résistance et devenir résistante à plusieurs antibiotiques.

Pression de sélection et rôle de l’environnement

Les antibiotiques exercent inéluctablement une pression de sélection environnementale sur les populations bactériennes. La présence d’antibiotique dans l’environnement de la bactérie a tendance à favoriser la souche résistante. Ces processus de sélection et de transfert sont d’autant plus efficaces que l’antibiotique est présent en concentration trop faible ou pendant un temps trop court. Les bactéries, même faiblement résistantes, peuvent alors se multiplier plus aisément. La consommation et la dissémination des antibiotiques, et donc des bactéries résistantes, se fait dans trois secteurs principaux : les élevages, l’environnement et en santé humaine.

Ces constats montrent l’importance de l’approche globale « Une seule santé » : l’antibiorésistance est un problème global qui concerne l’homme, l’animal et l’environnement. Les bactéries résistantes et les gènes de résistance peuvent se transmettre entre l’être humain, les animaux et l’environnement, par contact direct, mais aussi par l’eau ou les aliments. L’environnement a un rôle de réservoir et de propagation.

Conséquences cliniques et impact

Les bactéries résistantes provoquent chez l’être humain ou l’animal des infections plus difficiles à traiter que celles dues à des bactéries non résistantes (aussi dites bactéries « sensibles »). Des bactéries peuvent être résistantes à un ou à plusieurs antibiotiques on parle alors de bactéries multirésistantes ou BMR. Dans des cas extrêmes et rares, une bactérie peut être résistante à tous les antibiotiques utilisables chez l'humain. La résistance aux antibiotiques entraîne une augmentation des dépenses médicales, une prolongation des hospitalisations et une hausse de la mortalité.

La situation est particulièrement critique pour certaines maladies : la question devient cruciale s’agissant de la tuberculose. On a isolé, depuis les années 1980, plusieurs souches devenues résistantes ou multirésistantes aux antibiotiques antituberculeux, qui sont très peu nombreux.

Exemples et données

Les premières alertes concernant des souches résistantes aux antibiotiques remontent aux années 1960. En 2014, 22 % des souches de pneumocoques (Streptococcus pneumoniae) sont résistantes aux pénicillines et 24 % sont résistantes aux macrolides. Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae, après avoir développé une résistance à l'amoxicilline, sont devenues résistantes aux céphalosporines de troisième génération. En France, on estime que la multirésistance est responsable de 158 000 infections par an causant 12 500 décès. De plus, le coût annuel de l’antibiorésistance est estimé à 290 millions d’euros par an en France.

Diagnostic et surveillance

La documentation des infections permet de mettre en évidence les bactéries impliquées et d’étudier leur sensibilité aux antibiotiques. L’antibiogramme est une technique phénotypique permettant de catégoriser sensible (S), intermédiaire (I) ou résistant (R) un couple bactérie-antibiotique. L’antibiogramme par diffusion en milieu gélosé correspond à la croissance d’une bactérie sur un milieu solide comprenant une concentration croissante d’antibiotique. On obtient un diamètre d’inhibition après 16 h de culture à 35 °C.

Les techniques diagnostiques récentes, de plus en plus performantes et rapides, visent à pouvoir rapidement adapter l’antibiothérapie avant l’obtention de l’antibiogramme. Les techniques d’identification des bactéries se sont améliorées grâce à l’utilisation de la spectrométrie de masse, permettant une identification en 15 minutes à partir d’une culture. Les techniques de biologie moléculaire permettent de mettre en évidence les gènes de résistance des bactéries directement sur prélèvement. Sur les colonies bactériennes, des tests colorimétriques (détection de β-lactamases) ou immuno-chromatographiques (détection de la PLP2A) sont réalisés en 20 minutes et permettent d’obtenir des résultats précocement.

Prévention, bonnes pratiques et actions collectives

Il est nécessaire d’éviter l’usage abusif ou excessif des antibiotiques, qui accélère le phénomène de résistance. Il faut souligner que l’effet négatif, à long terme, de la consommation d’antibiotiques lorsqu’ils ne sont pas nécessaires, est à la fois individuel et collectif. Ne pas s’auto-administrer des antibiotiques : les antibiotiques doivent être pris uniquement à la suite d’une prescription médicale. L’antibiotique peut ne pas agir si vous avez une infection virale. La prise inutile d'un antibiotique a donc un double effet négatif pour un individu en altérant son microbiome et sa barrière protectrice et en sélectionnant des bactéries résistantes.

L’hygiène est toujours un moyen d’éviter les infections, et donc les traitements antibiotiques a posteriori. Rappelons que la vaccination contre les infections bactériennes est un moyen d’éviter la maladie, donc le traitement antibiotique éventuel, qui pourrait se révéler inefficace du fait d’une antibiorésistance. Elle permet également d’éviter l’effet indésirable des antibiotiques sur notre microbiome.

Mesures individuelles recommandées

• Utiliser les antibiotiques que s’ils sont prescrits par un professionnel de santé qualifié.
• Ne jamais partager ses antibiotiques ou utiliser ceux qui restent d’un traitement antérieur.
• Respecter la posologie et la durée prescrites.
• Prévenir les infections : lavage des mains, règles d’hygiène alimentaire, rapports sexuels protégés, vaccinations à jour.

Action des autorités et organisations internationales

Un plan d’action mondial, lancé par l’OMS en mai 2015, vise à préserver notre capacité de prévenir et traiter les maladies infectieuses à l’aide de médicaments sûrs et efficaces. Ce plan d’action mondial définit cinq objectifs stratégiques : améliorer la sensibilisation et la compréhension du phénomène, renforcer la surveillance et la recherche, réduire l’incidence des infections, optimiser l’usage des agents antimicrobiens, et consentir des investissements durables pour combattre la résistance.

L’OMS publie des listes de bactéries prioritaires contre lesquelles il est urgent d’avoir de nouveaux antibiotiques. La résistance aux antibiotiques touche tous les pays mais avec des niveaux variables, notamment selon leur niveau de consommation d’antibiotiques, l’hygiène et le niveau de revenu. Les bactéries résistantes sont également présentes chez les animaux et dans l’environnement : d’après l’OMS, la moitié des antibiotiques sont, dans le monde, destinés aux animaux.

Recherches et alternatives aux antibiotiques

Face à l’augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques et à la difficulté de concevoir de nouvelles molécules efficaces, des stratégies alternatives sont envisagées. La phagothérapie connaît depuis quelques années un regain d’intérêt : cette alternative à l’utilisation des antibiotiques consiste à éliminer les bactéries grâce à des virus spécifiques (appelés phages) tuant les bactéries d’une espèce. Les scientifiques développent aussi de nouveaux modes de traitements, comme rendre de nouveau la bactérie sensible à l’antibiotique ou empêcher les transferts horizontaux pour limiter la dispersion des résistances.

Les posologies, le rythme d’administration et la durée de traitement préconisés en thérapeutique reposent sur des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et cliniques et visent notamment à éviter la fenêtre de sélection de mutants résistants. La concentration minimale inhibitrice (CMI) et la concentration de prévention des mutants résistants (CPM) sont des paramètres utilisés pour évaluer et prédire la sélection possible d’une sous-population résistante lors d’une infection.

Points essentiels à retenir

1. La résistance peut être naturelle (portée par le chromosome) ou acquise (mutations ou acquisition de gènes mobiles).
2. Les mécanismes principaux sont : diminution de la perméabilité, efflux, inactivation enzymatique, modification de la cible, et contournement de l’action de l’antibiotique.
3. La pression de sélection liée à l’usage des antibiotiques favorise l’émergence et la propagation des résistances.
4. La lutte contre l’antibiorésistance implique des actions individuelles (bon usage), collectives (hygiène, vaccination), réglementaires (surveillance, contrôle en élevage) et la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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