Cadre juridique et réglementaire de la pharmacovigilance

La pharmacovigilance a pour objet d’identifier, de quantifier et de prévenir les effets indésirables des médicaments. En somme, le système de pharmacovigilance vise à garantir la sécurité des médicaments et à aider les professionnels de santé et les patients à prendre des décisions éclairées sur leur utilisation.

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l'évaluation, la prévention et la gestion du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments. La pharmacovigilance prend en compte l'ensemble des risques médicamenteux, que ce risque soit potentiel ou avéré, tant dans le cadre de l'utilisation conforme aux termes de leur autorisation de mise sur le marché que dans les cas de surdosage, de mésusage, d'abus et d'erreur médicamenteuse. La surveillance mise en œuvre par la pharmacovigilance s'exerce notamment vis-à-vis des éventuels effets indésirables graves et/ou non identifiés avant la mise sur le marché des médicaments.

Enjeux et chiffres

En France, le système de pharmacovigilance recueille chaque année environ 200 000 signalements d’effets indésirables liés à l’utilisation de médicaments. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), seuls 10 % des effets indésirables liés aux médicaments sont signalés. Cela signifie que le nombre réel d’effets indésirables liés aux médicaments pourrait être beaucoup plus élevé. Selon une étude de l’OMS, les effets indésirables liés aux médicaments sont la cinquième cause de décès dans le monde.

Textes fondateurs et sources réglementaires

Les règles qui lui sont applicables sont définies par le code de la Santé publique. Ces dispositions intègrent les règles issues des directives et règlements européens applicables en la matière. Dans le cadre du renforcement de la surveillance des médicaments à usage humain, une directive (2010/84/UE) et un règlement (1235/2010) relatifs à la pharmacovigilance ont été publiés au Journal Officiel de l’Union Européenne le 15 décembre 2010 et sont entrés en vigueur en juillet 2012.

La création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMA (European Medicines Agency) a permis d’organiser et de structurer un système de pharmacovigilance au niveau communautaire. Depuis 2012, une instance européenne spécifique est en charge de tous les aspects de gestion des risques liés à l’usage des médicaments dont la détection, l’évaluation, la minimisation et la communication concernant les risques d’effets indésirables en tenant compte des effets thérapeutiques. C’est le PRAC (pharmacovigilance risk assessment committee).

Obligations du titulaire ou de l’exploitant de l’AMM

Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l’objet d’une AMM délivrée par les autorités compétentes européennes (l’agence européenne des médicaments, l’EMA), ou nationales (l’ANSM). Le titulaire de l’AMM, à son initiative ou à la demande des autorités sanitaires, peut mettre en place des études destinées à identifier, caractériser, ou quantifier un risque relatif à la sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament, à mesurer l’efficacité des mesures de minimisation des risques ou des études destinées à évaluer l’efficacité de son médicament en pratique médicale courante.

Parmi ses obligations, le titulaire ou l’exploitant de l’AMM doit notamment transmettre sans délai toute donnée nouvelle, en signalant la portée, qui pourrait modifier le rapport bénéfice/risque. Il transmet également toutes les études en particulier de sécurité et les résultats d’études cliniques favorables ou défavorables quelles que soient les indications enregistrées ou non, et les populations et les données d’utilisation hors AMM. De plus, il doit communiquer à l’agence de toute donnée nouvelle qui pourrait entraîner une modification du dossier d’AMM, ainsi que toute interdiction ou restriction décidée par l’autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché.

Il se doit de vérifier que les informations sont mises à jour et doit informer l’ANSM et l’EMA s’il a connaissance de risques nouveaux, de changements de risques existants ou si des modifications du rapport bénéfice/risque sont constatées. Il doit assurer une évaluation continue des risques et des bénéfices de ses médicaments et communiquer à l’ANSM toute nouvelle information qui pourrait influencer l’évaluation des risques et des bénéfices de ses médicaments et proposer des mesures destinées à en améliorer ou à compléter leur sécurité d’emploi. Il est tenu de modifier l'information faite sur son médicament (RCP et notice) en fonction des nouvelles données, après accord de l’ANSM.

Responsable et référent en pharmacovigilance (RRPV / QPPV)

Le Responsable et référent en Pharmacovigilance (RRPV), ou Qualified Person responsible for PharmacoVigilance (QPPV) en anglais, est une personne chargée de la coordination et de la gestion de la pharmacovigilance dans une entreprise pharmaceutique ou une organisation de santé. De ce fait, le RRPV est responsable de veiller à ce que l’entreprise ou l’organisation respecte les réglementations en matière de pharmacovigilance et qu’elle mette en place des procédures adéquates pour surveiller les effets indésirables des médicaments.

Le RRPV doit également s’assurer que les informations sur les effets indésirables des médicaments sont collectées, analysées et communiquées de manière appropriée aux autorités de réglementation et aux professionnels de santé. Il prépare et soumet les déclarations d’effets indésirables ainsi que les rapports actualisés de sécurité et il est chargé d’assurer la mise en place de procédures, le recueil des effets indésirables et l’envoi à Eudravigilance. En outre, il doit répondre de manière complète et rapide aux demandes de l’ANSM, du Centre Régional de la Pharmacovigilance (CRPV) ou du centre de pharmacodépendance.

Le RRPV peut être un médecin ou pharmacien. En fin de compte, la personne de référence en matière de Pharmacovigilance sur le territoire national est rattachée à la personne qualifiée au niveau européen (qui peut également être un médecin ou pharmacien) et au pharmacien responsable en France. Il doit résider et exercer en France et justifier d’une expérience en matière de pharmacovigilance.

Système national : acteurs et flux d’information

L’ANSM assure la mise en œuvre et coordonne le système national de pharmacovigilance. La mission générale des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) est de surveiller, d’évaluer et de prévenir les risques médicamenteux potentiels ou avérés et de promouvoir le bon usage du médicament. Les CRPV sont au cœur du système de déclaration puisque qu’ils assurent le recueil et la transmission des effets indésirables à l’ANSM.

Tout médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme, pharmacien ou infirmier ayant eu connaissance d'un effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament a l'obligation de le déclarer. Les patients et leurs associations agréées ont la possibilité de déclarer directement les effets indésirables liés aux médicaments. La déclaration doit être effectuée auprès du CRPV dont le patient dépend sur le plan géographique. Il est recommandé au patient qui suspecte un effet indésirable lié à un médicament d'en informer le professionnel de santé qui a prescrit ou conseillé le produit.

Depuis 2017, un portail de déclaration en ligne des événements sanitaires indésirables www.signalement.social-sante.gouv.fr a été mis en place par le ministère chargé de la Santé, en partenariat avec les agences de santé, et en particulier l'ANSM. Ce portail est accessible à tous, professionnels de santé et usagers. La déclaration peut aussi se faire par courrier, télécopie ou courrier électronique, soit en complétant une fiche recto verso de déclaration disponible dans tous les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ou sur le site, soit en adressant un courrier ou un compte rendu de consultation ou d'hospitalisation rapportant l'effet indésirable au CRPV de rattachement géographique.

Bases de données et surveillance européenne et internationale

Au niveau européen : La centralisation de tous les effets indésirables notifiés dans une seule base de données européenne, appelée Eudravigilance, doit permettre une détection plus rapide et plus efficace des signaux de pharmacovigilance. L’ANSM et les laboratoires alimentent quotidiennement la base de données de l'EMA, appelée EudraVigilance. Eudravigilance est un système de surveillance de la sécurité des médicaments en Europe. Il est géré par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et est utilisé pour collecter, stocker et analyser les données sur les effets indésirables des médicaments.

Au niveau international, l'Organisation mondiale de la Santé a mis en place en 1968 une base de données internationale de pharmacovigilance : VigiBase. C'est la banque de données la plus importante et complète dans le monde. Elle est maintenue par le centre de surveillance d'Uppsala (UMC) sous mandat de l'OMS. Plus de 150 pays participent à la collecte des données de pharmacovigilance.

Documents et outils obligatoires

Le système de pharmacovigilance comprend plusieurs parties avec notamment le dossier permanent (DP) qui est un document rassemblant toutes les informations relatives à la sécurité d’un médicament, y compris les données sur les effets indésirables, les résultats de la recherche clinique, les études de pharmacologie, les études de toxicologie, etc. Il est créé et mis à jour tout au long de la durée de vie du médicament sur le marché pour assurer une surveillance continue de la sécurité du médicament.

Il y a également l’ensemble des informations exposant avec précision le système de pharmacovigilance mis en place par le titulaire d’AMM et/ou l’exploitant et qui contient les informations et les documents clés sur tous les aspects des activités de pharmacovigilance, notamment les informations sur les tâches sous traitées. Enfin, le document de référence en cas d’inspection (DRFI) contient toutes les informations nécessaires pour les autorités réglementaires lors d’une inspection de la pharmacovigilance d’une entreprise.

Notice, RCP et information aux patients

Chaque médicament comporte un élément essentiel notamment au niveau réglementaire : la notice. En effet, la notice est un document qui accompagne chaque médicament et qui contient des informations importantes sur le médicament, notamment sur son utilisation, ses effets indésirables potentiels et ses contre-indications. La notice est conçue pour aider les professionnels de la santé à prescrire et à utiliser correctement le médicament, ainsi que pour informer les patients de l’utilisation appropriée du médicament et de ses effets indésirables potentiels.

La notice d’un médicament comporte un texte standard invitant expressément les patients à signaler tout effet indésirable suspecté à leur médecin, à leur pharmacien ou à tout autre professionnel de santé ou bien directement au Centre régional de pharmacovigilance et précisant les différents modes de notification à leur disposition. Cela s’applique à tous les médicaments, mais certains sont surveillés de manière plus étroite (moindre recul d’expérience, mise sur le marché récente…).

Plans de gestion des risques (PGR)

Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les étudiant en situation réelle de consommation. Toutes les spécialités pharmaceutiques mises sur le marché depuis 2005 en Europe, entraînent l’obligation, pour chaque laboratoire, d’assortir sa demande de mise sur le marché d’un Plan de Gestion des Risques (PGR). Ce Plan de Gestion des Risques constitue une garantie supplémentaire de suivi des événements de pharmacovigilance, qui feront l’objet d’une surveillance « personnalisée », en plus des procédures classiques de pharmacovigilance.

Concrètement, un PGR, c’est l’ensemble des dispositions mises en œuvre pour minimiser les risques potentiels dans l’usage des médicaments. Le PGR identifie les risques connus et potentiels avant la mise sur le marché et peut inclure des études épidémiologiques post-AMM, pour confirmer, quantifier un risque et évaluer le profil de sécurité d'emploi et éventuellement le bénéfice-risque des médicaments une fois commercialisés.

VIDEO PARTIE-IS N°2 : Gestion des risques sécurité de l’information

Déclaration, enregistrement et mesures réglementaires

Quelles sont les principales mesures prises à partir des signalements ? Les signalements sont enregistrés dans la base de données nationale de pharmacovigilance. Sur la base de l'évaluation des signalements et de l'ensemble des données pertinentes, l'ANSM peut être amenée à mettre en œuvre des mesures adaptées à la situation : information des professionnels de santé, du public, modification des conditions d'utilisation, retrait définitif ou provisoire du médicament du marché, etc. Les modifications du Résumé des caractéristiques du produit (RCP) consistent le plus souvent en l'ajout de nouveaux effets indésirables, de mises en garde et de précautions d'emploi et/ou de contre-indications.

L’AMM peut être suspendue ou retirée (article L.5121-9 et article R.). Le médicament reste sous surveillance continue après sa commercialisation. Ainsi, le rapport bénéfices/risques du produit est évalué en permanence pour prendre notamment la mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés.

Participation des patients et associations

L’élargissement de la notification au niveau des patients : les patients et les associations de patients sont encouragés à signaler les effets indésirables aux systèmes de pharmacovigilance. Cette disposition est également prévue au niveau français depuis la loi HPST (Hôpital, Patients, Santé et Territoires). Avant même ces dispositions législatives nationale et européenne, l’ANSM a mené une expérimentation de ce type de dispositif avec des associations de patients en 2007, puis lors de la pandémie grippale en 2009 où tous les patients ont pu eux-mêmes faire ces notifications. Ils ont été à l’origine de 20% des notifications d’effets indésirables, soit près de 4 000.

La contribution des patients au processus de surveillance du risque ne se limite pas à la phase de recueil des données, mais s’étend aux phases d’évaluation et de communication. Au cours de la phase d’évaluation, les associations sont de plus en plus souvent sollicitées pour que soit pris en compte le point de vue des patients qu’elles représentent. Cependant, la notification directe par les patients présente le risque important d’une multiplication artificielle des signaux en créant des doublons lorsque l’information aura déjà été transmise par un professionnel de santé. Dans tous les cas il est important de rappeler que la notification directe par les patients ou par les associations agréées de patients, ne doit en aucun cas se substituer au dialogue singulier qui doit s’instaurer avec le(s) professionnel(s) de santé impliqué(s) dans le parcours de soins.

Outils nationaux complémentaires : le Dossier Pharmaceutique (DP)

La loi n°2007-127 du 30 janvier 2007 relative à l’organisation de certaines professions de santé constitue le texte fondateur du Dossier Pharmaceutique (DP). Le principe du DP créé au bénéficiaire de l’assurance maladie sur la base du consentement préalable et accessible aux pharmaciens d’officine, ainsi que sa mise en œuvre par le Conseil national de l’Ordre des pharmaciens (CNOP) sont formalisés à l’article L161-36-4-2 du code de la sécurité sociale, remplacé ensuite par l’article L1111-23 du code de la santé publique (CSP).

Suite à l’autorisation de la CNIL du 2 décembre 2008 permettant la mise en œuvre généralisée du DP, le décret n° 2008-1326 du 15 décembre 2008, est venu fixer les conditions d’application du Dossier Pharmaceutique (contenu, conditions de création et clôture, utilisation, droits du patient, hébergement du DP et accès aux données). La loi n° 2020-1525 du 7 décembre 2020 constitue un tournant dans la mise en œuvre du DP en décidant de l’ouverture automatique d’un DP pour tout bénéficiaire de l’assurance maladie sauf opposition (art. 91).

Le Dossier Pharmaceutique s’est rapidement positionné comme un vecteur pertinent pour améliorer la diffusion d’informations clés pour les pharmaciens. Ainsi, plusieurs services ont été déployés. DP-Alertes : Depuis juillet 2010, l’Ordre national des pharmaciens peut diffuser en quelques minutes une alerte sanitaire à l’ensemble des pharmacies raccordées au Dossier Pharmaceutique, en métropole et en outre-mer. DP-Rappels : Depuis novembre 2011, les rappels et retraits de lots de médicaments sont transmis aux pharmacies par le portail DP, selon les mêmes modalités que pour l’envoi des alertes sanitaires. Les pharmaciens, ainsi avertis en temps réel, peuvent retirer de la vente, sans délai, les médicaments concernés.

Études post-AMM, accès aux données de santé et évaluations en vie réelle

Devant renseigner les autorités nationales sur l’impact des médicaments sur la population et le système de santé français, ces études évaluent les bénéfices et les risques du médicament en vie réelle sur des critères pertinents en termes de santé publique, dont notamment, le cas échéant, ses effets en termes de morbi-mortalité. De nombreuses bases de données existent dans d’autres pays souvent choisis, pour cette raison, comme terrains d’évaluation des médicaments dans la vie réelle. Des données de santé sont pourtant collectées régulièrement au plan national, dans le cadre de registres, de cohortes ou de recueil de type médico-administratif comme par exemple la base de données de remboursement de la Caisse Nationale d'Assurance Maladie qui contient des informations potentiellement intéressantes de prescription et de délivrance des médicaments remboursés en France.

Ces données d'importance majeure en termes de santé publique, si elles sont effectivement recueillies, ne sont pas accessibles à l'ensemble des acteurs de santé. Le recensement des types d'information disponibles en matière de données de santé, le contrôle de leur qualité méthodologique et scientifique, l'accès à ...

Élément	Rôle / contenu
Dossier permanent (DP)	Rassemble les informations relatives à la sécurité d’un médicament tout au long de sa vie commerciale.
Document de référence en cas d’inspection (DRFI)	Contient les informations nécessaires pour les autorités lors d’une inspection de pharmacovigilance.
Plan de Gestion des Risques (PGR)	Mesures et études pour identifier, minimiser et suivre les risques post-AMM.
EudraVigilance / VigiBase	Bases de données européenne et mondiale de signalements d’effets indésirables.

Les activités - signalement, évaluation, et transmission des effets indésirables - permettent d’identifier les risques médicamenteux. La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments à usage humain lors d’une utilisation « conforme » mais aussi lors d’une utilisation non conforme. Par ailleurs, en cas d’abus de médicament contenant des substances psychoactives, la surveillance est effectuée par le système national de pharmacodépendance (addictovigilance). La pharmacovigilance s’exerce sur tous les médicaments.

Toute entreprise ou organisme exploitant un médicament à usage humain doit mettre en place un système de pharmacovigilance dans le but d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation des informations relatives aux effets indésirables susceptibles d’être dus à ses médicaments. Les entreprises du médicament collaborent avec l’ANSM et les centres régionaux de pharmacovigilance dans le cadre des enquêtes de pharmacovigilance.

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